На чело на Крушевскиот револуционерен комитет застанува во јануари 1903 година. Учествува на Смилевскиот конгрес во мај истата година и се спротивставува на решението за кревање на Илинденското востание, сметајќи дека народот сè уште не е доволно подготвен да се крене на востание. Сепак, по одлуката за кревање востание, во својство на началник на Горскиот крушевски штаб, Карев активно учествува во подготовка и организација на востанието. Спроти Востанието, тој, во име на Штабот, објавува Проглас во кој го повикува народот на востание. Ноќта на 2 август 1903 година околу 750 востаници, предводени од горскиот начелник Никола Карев, го нападнале и го ослободиле Крушево.
За време на востаничката власт во Крушево, Карев е на чело на Штабот на крушевските востаници и не врши ниту една од функциите во новоизбраните цивилни органи на востаничката власт. Сепак, фактички, тој бил на чело на новата востаничка власт во Крушево, поради што обично му се припишува функцијата претседател на Крушевската република, иако за тоа нема формална основа.
Помеѓу поважните одлуки што ги донесе Карев е упатувањето на Крушевскиот манифест до околното муслиманско население во кое братски се повикуваше да ја поддржи и да ја помогне борба на сите обесправени во Македонија.
Со паѓањето на градот во турски раце, тој со своите соработници се повлекол во околните планини на Крушево, а кон средината на ноември 1903 година се префрлил во Белград, а оттаму во Софија. По неуспешните обиди легално да се врати во Македонија, пролетта 1905 година, Карев решил да го стори тоа нелегално. За Македонија тргнал со еден товар социјалистичка литература и со намера да се предаде на социјалистичка дејност. На 26 април 1905 година, неговата чета на пат за Крушево преноќила во селото Рајчани, помеѓу Кочани и Пробиштип. Но, тука четата била предадена и веднаш била опколена од турската војска. Следниот ден, на 27 април 1905 година, во нерамна борба со турскиот аскер, кај месноста Свиланово, загинал Никола Карев, заедно со многу борци од неговата чета.
Посмртните останки на Карев, во 1953 година, по повод одбележувањето на 50-годишнината од Илинденското востание, биле пренесени во Крушево. На 11 април 1990 година, тие биле пренесени во Македониумот.
